Steve Horvath mag den Begriff "Anti-Aging" nicht. Der Vater der modernen epigenetischen Uhren hat einen neuen Boom ausgelöst, der das Altern verlangsamen, aufhalten und sogar umkehren soll. Wer den Begriff "Anti-Aging" googelt, erhält seitenweise Ergebnisse, die von Faltencremes, Nahrungsergänzungsmitteln und Seren nur so wimmeln - es ist also nicht schwer zu verstehen, warum Horvath vor dem Begriff zurückschreckt.

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Als Horvath zum ersten Mal die epigenetischen Uhren beschrieb, begannen Wissenschaftler zu spekulieren, dass eine Veränderung dieser Uhren das Altern umkehren könnte. Denn wenn bestimmte Muster der DNA-Methylierung an bestimmten Stellen in Zellen in bestimmten Geweben des Körpers Kennzeichen des Alterns sind, könnte eine Veränderung dieser Muster das Altern irgendwie umkehren?

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Die einfache Antwort: Es ist möglich.

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Horvaths Uhr sagt das biologische Alter auf der Grundlage der Aktivität an einer Auswahl von DNA-Methylierungsstellen voraus, die die Genexpression regulieren. Ähnlich wie bei einem Lautstärkeregler kann durch das Ein- oder Ausschalten verschiedener Stellen die Genexpression herauf- oder heruntergeregelt werden. Es ist ein komplexer Prozess mit insgesamt Millionen von Schaltstellen.

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In Horvaths Fall stellte er fest, dass die Wirkung von 353 Stellen zusammengenommen einen außergewöhnlich genauen Test für das chronologische Alter ergibt. Anhand der Daten von 8.000 Proben aus 82 DNA-Methylierungsdatensätzen, die von anderen Forschern zusammengestellt wurden, untersuchte Horvath Methylierungsmuster in 51 Geweben und Zelltypen. Anhand dieser Datensätze entwickelte Horvath eine auf Biomarkern basierende Uhr für das Altern und bewies dann deren Genauigkeit. In der Praxis würden zwei 25-Jährige das gleiche chronologische Alter haben, aber die Horvath-Uhr könnte den einen mit 20 und den anderen mit 30 Jahren ansetzen, basierend auf individuellen DNA-Methylierungsmustern. Die Folgerung, wenn auch noch nicht bewiesen, liegt auf der Hand: Menschen, die schneller altern, könnten früher sterben und weniger gesund leben.

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Als leitender Forscher auf dem Campus von Altos Labs in San Diego, steht Horvath im Mittelpunkt eines gut finanzierten Wettlaufs um die Beantwortung von Fragen im Zusammenhang mit epigenetischen Uhren. Er hofft, diese Uhren und andere Ableger seiner Erkenntnisse nutzbar zu machen, auch wenn es so viele Möglichkeiten gibt, dass eine Berufslaufbahn nicht ausreicht, um sie alle zu erforschen. Im Moment konzentriert er sich auf die Erforschung des epigenetischen Alters als Mittel zur Verlangsamung des Alterns, unterstützt von den 3 Milliarden Dollar, die Altos-Investoren und ein All-Star-Team zur Verfügung gestellt haben. Dazu zählen sich die Nobelpreisträgerin Jennifer Doudna, die das Genom-Editing-Tool CRISPR miterfunden hat, und Shinya Yamanaka, ein weiterer Nobelpreisträger, der eine Möglichkeit entdeckt hat, differenzierte Zellen in einen stammzellenähnlichen Zustand zu verwandeln, indem er vier Genregulatoren manipuliert hat – heute bekannt als Yamanaka-Faktoren.

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"Die Tatsache, dass wir altern und faltig werden, ist wirklich ein Problem unserer Generation, das früher oder später gelöst werden wird", sagt Horvath.

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Epigenetische Uhren: Nur eine Markierung der Zeit?

Trotz ihres offensichtlichen Potenzials und ihrer zunehmenden Beliebtheit weisen epigenetische Uhren noch einige bemerkenswerte Mängel auf. Erstens ist es schwierig, genau zu sagen, wie präzise biologische Altersmessungen sind. Einem Experten zufolge können epigenetische Uhren die Lebenserwartung viel besser vorhersagen als frühere Techniken wie oxidative Schäden oder Telomerlänge. Das Problem bei der Erforschung der Langlebigkeit besteht jedoch darin, dass Studien, mit denen festgestellt werden soll, ob sich biologische Altersvorhersagen auf die tatsächliche Lebenserwartung übertragen lassen, Jahrzehnte dauern. Mit anderen Worten: Ein 25-Jähriger mit einem biologischen Alter von 30 Jahren wird dann fünf Jahre früher sterben als der Durchschnitt? Zweitens haben Wissenschaftler noch nicht herausgefunden, welche Veränderungen direkt durch das Altern verursacht werden. Es ist möglich, dass, unabhängig vom Alter, einige Veränderungen bei älteren Menschen zufällig auftreten. Mit anderen Worten: Einige Veränderungen, die wir mit dem Altern in Verbindung bringen, haben möglicherweise keinen Einfluss auf die Länge oder Qualität unseres Lebens. Schließlich vermuten einige Wissenschaftler, dass epigenetische Uhren eher ein Maß für das biologische Alter sind, als dass sie dieses beeinflussen.

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Horvath ist da etwas optimistischer. "Ich würde sagen, dass es Bereiche gibt, die sehr wichtig sind", sagt er über die DNA-Methylierungsstellen, die seine Uhr steuern. "Wenn man die richtigen Stellen verändert, kann man die Zellen tatsächlich verjüngen. Ich behaupte das nicht, ich sage nur, dass das niemand weiß."

Nachdem seine Uhr als äußerst zuverlässig gilt, haben sich ihr Dutzende andere angeschlossen, obwohl es laut Horvath keine Rolle spielt, welche Uhr man verwendet. Dank des maschinellen Lernens misst jede epigenetische Uhr die DNA-Methylierungsraten an so vielen Stellen, dass die Ergebnisse in der Regel übereinstimmen.

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Es gibt verbesserte Versionen, die sich auf die Gesundheitsdauer konzentrieren und u.a. das Risiko für altersbedingte Ereignisse wie körperliche Funktionsstörungen, Krebs oder Alzheimer vorhersagen. Inzwischen wurde in Altos Labs eine weitere Uhr der zweiten Generation entwickelt, die altersbedingte Krankheiten und den Verfall vorhersagt.

Es gibt jedoch einen Vorbehalt. Verschiedene Anti-Aging- oder Verjüngungsmaßnahmen - insbesondere solche, die auf einen einzigen Gewebetyp abzielen - können sich auf die verschiedenen DNA-Methylierungsstellen unterschiedlich auswirken. In diesen Fällen, so Horvath, "sollte man sich sehr genau überlegen, welche Uhr man verwendet" und hofft, dass auch andere Wissenschaftler im Laufe der Zeit immer kompliziertere, genauere und erklärbare epigenetische Uhren entwickeln, deren Ergebnisse nicht nur als verlässliche Anhaltspunkte für die Geschwindigkeit des Alterns, sondern auch als definitive Hinweise auf die Reaktion des Körpers auf verschiedene Stressfaktoren interpretiert werden könnten.

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Eine große Frage bleibt. Brauchen wir individuelle epigenetische Uhren für jedes Körpersystem? Oder ist eine systemische, gewebeübergreifende Uhr besser?

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Verjüngung liegt in unserer DNA

Das Altern ist erstaunlich schlecht definiert. Die Wissenschaftler sind sich nicht einig, warum wir altern oder wie sich das Altern entwickelt hat. Zu den aktuellen Ideen gehören eine erhöhte Sterblichkeitsrate, Funktionsverlust, die Anhäufung von Schäden im Laufe der Zeit, fortgesetzte Entwicklung, altersbedingte Veränderungen oder jetzt auch eine Zunahme des biologischen Alters, das durch epigenetische Uhren gemessen wird. Obwohl es keinen Konsens gibt, treffen sie alle zu, und sie gehen scheinbar alle Hand in Hand. Dennoch muss es ein einziges, wichtiges Merkmal geben, das das Altern definiert, aber es gibt derzeit keine Einigung darüber, welches dieses Merkmal ist.

Jede Art von lebensverlängerndem Eingriff erfordert eine Möglichkeit, die Verjüngung zu messen. Welche epigenetische Uhr am besten geeignet ist, um die Umkehrung des Alterungsprozesses zu messen, hat sich noch nicht herausgestellt. Die Uhren wurden grundsätzlich entwickelt, um den Übergang von jung zu alt zu messen, aber der Übergang von alt zu jung ist nicht unbedingt derselbe.

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Epigenetische Uhren als Test-Endpunkte

Epigenetische Uhren sind nach wie vor ein wirksames Instrument in der Wissenschaft der Verjüngung. Nach Ansicht der Forscher eignen sie sich kurzfristig am besten als Messinstrument, als eine Art epigenetischer Maßstab, mit dem sich feststellen lässt, ob andere Interventionen erfolgreich sind. Obwohl es noch offene Fragen darüber gibt, wie wir Altern definieren, wie wir Verjüngung messen und wie sich dies wirtschaftlich entfalten könnte, sind epigenetische Uhren "eine echte Revolution", sagt Harvard-Biomedizinforscher Vadim Gladyshev und nennt Horvath "einen Helden". Er fügt hinzu, dass die Uhren einen großen Fortschritt bei der Quantifizierung des komplizierten Alterungsprozesses darstellen.

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In der Alternsforschung am Menschen könnten epigenetische Uhren dazu beitragen, die Wirksamkeit einer Behandlung zu quantifizieren, während die Probanden noch leben. Mit anderen Worten: Wenn epigenetische Uhren so ausgereift sind, dass die FDA oder EMA sie als stellvertretenden Endpunkt akzeptiert, könnten Forscher die Wirksamkeit eines Medikaments innerhalb weniger Monate durch die Messung der Methylierung nachweisen - anstatt jahrelang zu warten, um zu sehen, wie das Medikament das Überleben beeinflusst. Die Forschung zur Langlebigkeit könnte schneller voranschreiten und wäre nicht mehr auf den Tod als primären Endpunkt angewiesen.

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Partielle zelluläre Umprogrammierung

Eine der vielversprechendsten - und potenziell gefährlichsten - Therapien, die sich die epigenetischen Uhren zunutze machen könnten, ist die partielle Reprogrammierung von Zellen. Diese Technik ist ein bisschen wie die Zähmung eines wilden Pferdes. Wenn man das Tier lange genug beruhigen kann, um sich in den Sattel zu schwingen, könnte man einen rasanten Ritt vor sich haben.

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Yamanaka-Faktoren sind vier spezifische Proteine, die die Transkription oder Expression von vier spezifischen Genen regulieren. Der Stammzellenforscher (und spätere Nobelpreisträger) Shinya Yamanaka entdeckte, dass die Veränderung dieser vier Proteine eine differenzierte Zelle, wie z. B. eine Muskel-, Leber- oder Nierenzelle, in eine völlig undifferenzierte Zelle, ähnlich einer embryonalen Stammzelle, verwandeln kann. Man nennt sie induzierte pluripotente Stammzellen.

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Wie andere epigenetische Durchbrüche haben auch induzierte pluripotente Stammzellen einen Nachteil: Sie sind sehr, sehr gut darin, hässliche, krebsartige Tumore, so genannte Teratome, zu bilden. Ähnlich wie embryonale Stammzellen haben die induzierten pluripotenten Stammzellen das Potenzial, sich zu differenzieren und alles Mögliche zu werden.

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"Das Problem mit Stammzellen ist, dass man sie aus dem Zusammenhang reißt und die Kontrolle, den Rückkopplungsmechanismus, entfernt", sagt Horvath. Das Ergebnis ist "Chaos, chaotisches Wachstum". Das bedeutet eine hohe Krebsrate, was ein großes Sicherheitsrisiko darstellt.

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Aber die Wissenschaftler haben einen weiteren Durchbruch erzielt. Es stellte sich heraus, dass spezialisierte Zellen teilweise zurückgedreht werden können. Durch diesen Prozess werden die Zellen in einen jüngeren Zustand zurückversetzt, der eine Entdifferenzierung verhindert, so dass das Krebsrisiko geringer ist. Dank epigenetischer Uhren haben die Wissenschaftler einen - wenn auch unvollkommenen - Maßstab dafür, wie gut diese teilweise Reprogrammierung funktioniert. Auch wenn diese Technologie noch in den Kinderschuhen steckt, hat sie sich bei Mäusen und Fröschen als vielversprechend erwiesen.

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Das Rätsel des Alterns

Und es gibt noch einen letzten Vorbehalt, den Horvath anführt, eine Art wissenschaftliches Dilemma. "Die Frage ist, warum wir altern. Nun, vielleicht hat es einen Sinn, nämlich die bösartige Umwandlung zu verhindern. Vielleicht altern wir, um das Krebsrisiko zu unterdrücken. Und wenn man es umkehrt, erhöht man vielleicht sogar das Krebsrisiko."

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Horvaths Forschungsergebnisse wurden fast 90.000-mal zitiert. Und er scheint selbst seine Kollegen nicht als Konkurrenten zu betrachten, sondern als Stellvertreter einer gemeinsamen Mission: herauszufinden, welchen Platz epigenetische Uhren im Wettlauf um ein längeres, gesünderes Leben einnehmen können. Ohne sie in eine Rangfolge bringen zu wollen, sind für ihn die wichtigsten Hauptkandidaten für die Verjüngung: unterbrochene zelluläre Reprogrammierung durch Yamanaka-Faktoren; senolytische Medikamente, die "seneszente" Zellen beseitigen, die nicht sterben, wenn sie es sollten; Medikamente, die die Auswirkungen einer Kalorienrestriktion nachahmen; Autophagie, bei der geschädigte Proteine beseitigt werden; und Parabiose, die Verbindung der Kreislaufsysteme zweier Organismen.

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Im Moment arbeitet Horvath mit großzügigen neuen Finanzierungen in einem kühnen, neuen Bereich und ist das sprichwörtliche Kind im Süßwarenladen, den er selbst geschaffen hat.